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FARMACOLOGIA CLINICA Meccanismo di azione estrogeni endogeni sono in gran parte responsabile per lo sviluppo e la manutenzione del sistema riproduttivo femminile e caratteri sessuali secondari. Sebbene esistano estrogeni circolanti in un equilibrio dinamico di interconversione metaboliche, estradiolo è il principale estrogeno umano intracellulare ed è sostanzialmente più potente di suoi metaboliti, estrone e estriolo, a livello del recettore. La fonte primaria di estrogeni nel ciclo normale donne adulte è il follicolo ovarico, che secerne 70 a 500 mcg di estradiolo giorno, a seconda della fase del ciclo mestruale. Dopo la menopausa. più endogena di estrogeni è prodotto dalla conversione di androstenedione. secreto dalla corteccia surrenale. ad estrone nei tessuti periferici. Così, estrone e la forma di solfato coniugato, estrone solfato, sono i più abbondanti estrogeni circolanti nelle donne in postmenopausa. Estrogeni agiscono attraverso il legame a recettori nucleari nei tessuti estrogeno-reattiva. Fino ad oggi, sono stati identificati due recettori per gli estrogeni. Questi variano in proporzione da tessuto a tessuto. estrogeni circolanti modulano la secrezione ipofisaria delle gonadotropine, ormone luteinizzante (LH) e FSH attraverso un meccanismo di feedback negativo. Estrogeni agiscono per ridurre i livelli elevati di questi ormoni visto in donne in postmenopausa. farmacodinamica Attualmente, non ci sono dati farmacodinamiche noto per ELESTRIN. farmacocinetica Assorbimento concentrazioni sieriche allo steady-state di estradiolo sono raggiunti in circa 3 giorni dopo l'applicazione quotidiana di ELESTRIN alla parte superiore del braccio. I parametri farmacocinetici per l'estradiolo il giorno 14 dopo l'applicazione giornaliera di 0,87 g o 1,7 g di ELESTRIN sono riassunti nella Tabella 2. Dose parametri farmacocinetici dipendenti per ELESTRIN 0,87 ge 1,7 g indicato la dose e nel siero di estradiolo (E2) concentrazioni da correlata linearmente ma non dose-proporzionale (cioè il raddoppio della dose ha portato ad una da 2,5 a 3,0 volte aumento dei parametri PK). I tassi di consegna medi nominali di estradiolo utilizzando le concentrazioni sieriche medie di base aggiustata da studi di farmacocinetica utilizzando 0,87 g al giorno e 1,7 g al giorno sono 0,0125 mg al giorno e 0,0375 mg al giorno, rispettivamente. TABELLA 2: Riassunto delle Unadjusted PK Parametri per estradiolo dopo 14 giorni di somministrazione 0,87 g ELESTRIN (0,52 mg / die Estradiolo) Media 1,7 g ELESTRIN (1.04 mg / die Estradiolo) Media Figura 1: Media sierici di estradiolo concentrazioni (non rettificata) Dopo dosi multiple. barre di errore rappresentano deviazioni standard. Sulla base dei valori Cave allo stato stazionario, la E2: rapporto E1 era 0.53 per il 0,87 ge 0,98 per i 1,7 g dosi. Il significato di questo risultato è che la dose 1,7 g prodotto un E2: rapporto E1 di una donna premenopausa. La dose di 1,7 g ELESTRIN raggiunto l'obiettivo di ripristinare la E2: rapporto E1 ( 1.0) a quella osservata nelle donne in premenopausa nella prima fase follicolare del ciclo mestruale. Applicazione della protezione solare 10 minuti prima dell'applicazione del ELESTRIN aumentato l'esposizione in estradiolo di circa il 55 per cento. Nessun cambiamento significativo nella esposizione estradiolo è stato osservato quando la protezione solare è stata applicata a 25 minuti dopo l'applicazione di ELESTRIN. Nello stesso studio, prolungata (7 giorni) applicazione concomitante di protezione solare al sito di applicazione ELESTRIN maggiore esposizione al estradiolo di circa 2 volte, indipendentemente dal fatto che sia stato applicato prima o dopo l'applicazione di ELESTRIN. Distribuzione La distribuzione degli estrogeni esogeni è simile a quella degli estrogeni endogeni. Gli estrogeni sono ampiamente distribuiti nel corpo e si trovano generalmente in concentrazioni più elevate negli organi bersaglio degli ormoni sessuali. Estrogeni circolano nel sangue in gran parte legato alla SHBG e albumina. Metabolismo estrogeni esogeni sono metabolizzati nello stesso modo come estrogeni endogeni. estrogeni circolanti esistono in un equilibrio dinamico di interconversioni metabolici. Queste trasformazioni avvengono principalmente nel fegato. Estradiolo viene convertito reversibilmente ad estrone, ed entrambi possono essere convertiti in estriolo, che è un metabolita urinario. Estrogeni subiscono anche ricircolazione enteroepatica via solfato e glucuronide coniugazione nel fegato, la secrezione biliare di coniugati nell'intestino, e idrolisi nell'intestino seguito da riassorbimento. Nelle donne in postmenopausa, una parte significativa degli estrogeni circolanti esiste come coniugati solfati, soprattutto estrone solfato, che funge da serbatoio di circolazione per la formazione di estrogeni più attive. Escrezione Estradiolo, estrone ed estriolo sono escreti nelle urine insieme a glucuronide e suoi coniugati solfati. Uso in popolazioni specifiche Non esistono studi di farmacocinetica sono stati condotti in popolazioni specifiche, comprese le donne con insufficienza renale o epatica. Potenziale di Estradiolo Transfer Il potenziale per il trasferimento di estradiolo tra soggetti di sesso femminile trattate in post-menopausa ei loro partner maschi non trattati è stata valutata. Due e 8 ore dopo che le donne applicati 2,6 g ELESTRIN ad un braccio (12 donne per punto temporale), sono impegnati in diretto contatto di braccio a braccio con un partner maschile per 5 minuti. Non sono state osservate variazioni significative nei parametri farmacocinetici di estradiolo nei partner maschili dopo il contatto. Meno del 10 percento della dose di estradiolo è stata misurata sulla pelle a 2 e 8 ore dopo l'applicazione. Dopo aver lavato il sito di applicazione con acqua e sapone a 8 ore dopo l'applicazione, circa 1 per cento della dose di estradiolo era misurabile. Studi clinici Effetti sulla sintomi vasomotori Uno studio randomizzato, in doppio cieco, studio clinico controllato con placebo ha valutato l'efficacia di un trattamento di 12 settimane con tre diverse dosi giornaliere di ELESTRIN per il trattamento dei sintomi vasomotori in 484 donne in menopausa tra i 28 ei 74 anni di età (media 54 anni; 83 -88 per cento caucasica per gruppo) che ha avuto almeno il 60 moderato-gravi vampate di calore a settimana al basale. Al basale, media vampate di calore è di 13 al giorno, significa estradiolo siero è 11,2-13,2 pg / mL, e la terapia ormonale prima / estrogeno è 75,7-84,5 per cento. I soggetti con placebo applicate, ELESTRIN 1,7 g (1,04 mg di estradiolo), o 2,6 g (1,56 mg di estradiolo) una volta al giorno per la parte superiore del braccio. Lo studio è stato modificato per identificare la più bassa dose efficace di ELESTRIN e limitare il numero di soggetti esposti alla dose 2,6 g. Dopo la modifica studio, è stato aggiunto ELESTRIN 0,87 g (0,52 mg di estradiolo) e l'2,6 g è stato interrotto da un ulteriore iscrizione. Riduzione sia della frequenza e la gravità di moderata a grave vampate di calore è risultata statisticamente significativa per la ELESTRIN 1,7 g per dose giorno rispetto al placebo alla settimana 4. una riduzione statisticamente significativa sia la frequenza e la gravità di moderata a grave vampate di calore rispetto al placebo sono stati ritardati per la ELESTRIN 0,87 g per dose giorno a settimana 5. Sia il 0,87 g al giorno e 1,7 g per le dosi giornaliere sono risultate statisticamente significative rispetto al placebo alla settimana 12. riduzioni statisticamente significative nella frequenza e la gravità di quotidiana moderata-to grave tasso di vampate di calore rispetto al placebo sono stati notati con inizio alle settimane 3 per la 1,7 g al giorno ELESTRIN trattamento (dati su file). Le riduzioni di frequenza e gravità sono riportati nella Tabella 3. TABELLA 3: variazione media dal basale a nel numero e la gravità delle vampate di calore dopo il trattamento ELESTRIN ELESTRIN 0,87 g / giorno (N = 136) ELESTRIN 1,7 g / giorno (N = 142) una Differenze rispetto al basale sulla base LS, derivato dal modello ANCOVA con fattori per la linea di base, il trattamento, il sito, e il trattamento-by-base di interazione. B significa non rettificati e deviazioni standard, sulla base dei primi 14 giorni del periodo di screening. c punteggio di gravità: 1 = lieve, 2 = moderato, 3 = grave. SD: deviazione standard # P = ns, * P & lt; 0.01, ** P & lt; 0.001, *** P & lt; 0,0001 per il confronto trattamento con placebo (test di Dunnett). Studi Initiative salute delle donne Il WHI ha arruolato circa 27.000 donne in postmenopausa prevalentemente sane in due sottostudi di valutare i rischi ei benefici della CE per via orale al giorno (0,625 mg)-alone o in combinazione con MPA (2,5 mg) rispetto al placebo nella prevenzione di alcune malattie croniche. L'endpoint primario era l'incidenza di CHD (definita come infarto miocardico non fatale. Silenzioso MI e la morte CHD), con carcinoma mammario invasivo come il risultato negativo primario. A & ldquo; indice globale & rdquo; incluso la prima insorgenza di malattia coronarica, il cancro al seno invasivo, ictus. PE, il cancro dell'endometrio (solo nella CE più MPA sottostudio), il cancro del colon. frattura dell'anca. o morte a causa di altre cause. Questi sottostudi non hanno valutato gli effetti di CE-alone o CE più MPA sui sintomi della menopausa. Substudio WHI estrogeno-alone Il sottostudio estrogeno-alone WHI è stato interrotto precocemente poiché è stato osservato un aumento del rischio di ictus, e si è ritenuto che nessuna ulteriore informazione si sarebbe ottenuto per quanto riguarda i rischi ei benefici di estrogeno-alone in endpoint predeterminati. I risultati del sottostudio estrogeno-alone, che ha incluso 10.739 donne (in media 63 anni di età, range 50-79; 75,3 per cento bianco, 15,1 per cento nero, 6,1 per cento ispanici, 3,6 per cento altro), dopo un follow-up medio di 7,1 anni sono presentati nella Tabella 4. TABELLA 4. Rischio relativo e assoluto Visto nel sottostudio Estrogen Alone di WHI un Rischio relativo CE vs placebo (95% NCI b) un adattato da numerose pubblicazioni WHI. pubblicazioni WHI possono essere visualizzati in www. nhlbi. nih. gov/whi. b fiducia nominale Intervalli non aggiustato per i molteplici sguardi e confronti multipli. c I risultati si basano su dati aggiudicati centralmente per un follow-up medio di 7,1 anni. D non incluso nel & ldquo; indice globale & rdquo ;. e I risultati sono basati su un follow-up medio di 6,8 anni. f Tutti morti, tranne da tumore al seno o del colon-retto, malattia coronarica definita o probabile, PE o malattia cerebrovascolare. g Un sottoinsieme degli eventi è stato unito in un & ldquo; indice globale & rdquo; definita come la prima occorrenza di eventi coronarici, cancro invasivo al seno, ictus, embolia polmonare, il cancro endometriale, cancro del colon-retto, frattura dell'anca, o morte a causa di altre cause. Per quei risultati inclusi nel WHI & ldquo; indice globale & rdquo; che ha raggiunto la significatività statistica, gli assoluti rischi in eccesso per 10.000 anni-donna nel gruppo trattato con CE-alone sono stati altri 12 colpi, mentre la riduzione del rischio assoluto per 10.000 anni-donna era 7 fratture dell'anca meno. 9 L'eccesso di rischio assoluto di eventi incluso nel & ldquo; indice globale & rdquo; era una non-significativi 5 eventi per 10.000 anni-donna. Non c'è stata differenza tra i gruppi in termini di mortalità per qualsiasi causa. Nessuna differenza complessiva di eventi primari CHD (infarto miocardico non fatale, silenzioso MI e CHD morte) e mammario invasivo incidenza del cancro in donne che ricevono CE-alone rispetto al placebo è stata riportata nel finale risultati giudicati centralmente dal sottostudio estrogeno-alone, dopo un follow-media up di 7,1 anni. aggiudicata centrale risultati per gli eventi di ictus del sottostudio estrogeno-alone, dopo un follow-up medio di 7,1 anni, ha riportato alcuna differenza significativa nella distribuzione del sottotipo ictus e gravità, tra cui ictus fatale, in donne che ricevono estrogeno-alone, rispetto al placebo. terapia estrogenica-alone aumentato il rischio di ictus ischemico, e questo eccesso di rischio era presente in tutti i sottogruppi di donne esaminate. 10 Tempi di apertura di estrogeno-alone terapia rispetto all'inizio della menopausa può influenzare il profilo complessivo rischio beneficio. Il sottostudio estrogeno-alone WHI stratificati per età ha mostrato nelle donne dai 50 ai 59 anni di età un trend non significativo verso la riduzione del rischio di malattia coronarica [hazard ratio (HR) 0,63 (95 per cento CI, 0,36-1,09)] e mortalità totale [HR 0.71 (95 per cento CI, 0,46 & ndash; 1.11)]. WHI estrogeno più progestinico substudio Il WHI estrogeno più progestinico sottostudio è stato interrotto precocemente. Secondo la regola di arresto predefinita, dopo un follow-up medio di 5,6 anni di trattamento, l'aumento del rischio di carcinoma mammario invasivo ed eventi cardiovascolari superato i benefici previsti incluse nel & ldquo; indice globale & rdquo.; L'eccesso di rischio assoluto di eventi incluso nel & ldquo; indice globale & rdquo; era il 19 per 10.000 anni-donna. Per quei risultati inclusi nel WHI & ldquo; indice globale & rdquo; che ha raggiunto la significatività statistica dopo 5,6 anni di follow-up, i rischi assoluti in eccesso per 10.000 anni-donna nel gruppo trattato con CE più MPA erano 7 più eventi coronarici, altre 8 colpi, altri 10 PE. e 8 tumori al seno più invasivi, mentre la riduzione del rischio assoluto per 10.000 anni-donna sono stati 6 meno tumori colorettali e 5 minor numero di fratture dell'anca. Risultati del CE, più MPA sottostudio, che ha incluso 16.608 donne (in media 63 anni di età, range 50-79; 83,9 per cento bianco, 6,8 per cento nero, 5,4 per cento ispanici, 3,9 per cento Altro) sono presentate nella Tabella 5. Questi risultati riflettono centrale dati aggiudicati dopo un follow-up medio di 5,6 anni. TABELLA 5: relativo e Rischio Assoluto Visto in estrogeno più progestinico sottostudio WHI ad una media di 5,6 anni a, b Rischio relativo CE / MPA rispetto al placebo (95% NCI c) un adattato da numerose pubblicazioni WHI. pubblicazioni WHI possono essere visualizzati in www. nhlbi. nih. gov/whi. b I risultati si basano su dati giudicati centralmente. c fiducia nominale Intervalli non aggiustato per i molteplici sguardi e confronti multipli. D non incluso nel & ldquo; indice globale & rdquo ;. e comprende metastatico e cancro al seno non metastatico ad eccezione del carcinoma in situ della mammella. f Tutti morti, tranne da tumore al seno o del colon-retto, malattia coronarica definita o probabile, PE o malattia cerebrovascolare. g Un sottoinsieme degli eventi è stato unito in un & ldquo; indice globale & rdquo ;, definito come il primo verificarsi di eventi coronarici, cancro invasivo al seno, ictus, embolia polmonare, il cancro endometriale, il cancro del colon-retto, frattura dell'anca, o morte a causa di altre cause. Tempi di apertura di estrogeno più progestinico terapia rispetto all'inizio della menopausa può influenzare il profilo complessivo di rischio beneficio. Il WHI estrogeno più progestinico sottostudio stratificati per età ha mostrato nelle donne dai 50 ai 59 anni di età un trend non significativo verso la riduzione del rischio di mortalità generale [HR 0,69 (95 per cento CI, 0,44-1,07)]. Memory Study Health Initiative delle donne I capricci estrogeno-alone studio ancillare del WHI arruolato 2.947 pazienti prevalentemente sane isterectomizzate in post-menopausa le donne da 65 a 79 anni di età (45 per cento sono stati da 65 a 69 anni di età, il 36 per cento erano 70 a 74 anni di età, e il 19 per cento sono stati 75 anni di età ed oltre) per valutare gli effetti della CE al giorno (0,625 mg)-alone sull'incidenza di probabile demenza (end point primario) rispetto al placebo. Dopo un follow-up medio di 5,2 anni, il rischio relativo di probabile demenza per CE-alone rispetto al placebo era 1.49 (95 per cento CI, 0,83-2,66). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE-alone rispetto al placebo era 37 contro 25 casi per 10.000 anni-donna. Probabile demenza come definito nello studio includeva malattia di Alzheimer (AD), demenza vascolare (VAD) e di tipo misto (avente funzioni sia AD e VaD). La classificazione più comune di probabile demenza nel gruppo di trattamento e il gruppo placebo era AD. Dal momento che lo studio è stato condotto in accessoria delle donne da 65 a 79 anni di età, non è noto se questi risultati si applicano alle donne in postmenopausa più giovani [vedere avvertenze e precauzioni. e Usa in popolazioni specifiche]. I capricci estrogeno più progestinico studio accessoria arruolati 4.532 donne in postmenopausa prevalentemente sane 65 anni di età ed oltre (47 per cento sono stati da 65 a 69 anni di età, il 35 per cento erano 70 a 74 anni di età, e il 18 per cento sono stati 75 anni di età e anziani ) per valutare gli effetti della CE al giorno (0,625 mg) più MPA (2,5 mg) sull'incidenza di probabile demenza (end point primario) rispetto al placebo. Dopo un follow-up medio di 4 anni, il rischio relativo di probabile demenza per CE, più MPA rispetto al placebo era 2.05 (95 per cento CI, 1,21-3,48). Il rischio assoluto di probabile demenza per CE, più MPA rispetto al placebo era 45 contro 22 casi per 10.000 anni-donna. Probabile demenza come definito nello studio comprendeva dC, VaD e tipi misti (con caratteristiche di entrambi AD e VAD). La classificazione più comune di probabile demenza nel gruppo di trattamento e il gruppo placebo era AD. Dal momento che lo studio è stato condotto in accessoria delle donne da 65 a 79 anni di età, non è noto se questi risultati si applicano alle donne in postmenopausa più giovani [vedere avvertenze e precauzioni. e Usa in popolazioni specifiche]. Quando i dati delle due popolazioni sono stati riuniti come previsto nel protocollo CAPRICCI, il rischio relativo globale riportato per probabile demenza era 1.76 (95 per cento CI, 1,19-2,60). Le differenze tra i gruppi è diventato evidente nel primo anno di trattamento. Non è noto se questi risultati si applicano alle donne in postmenopausa più giovani [vedi avvertenze e precauzioni. e Uso in popolazioni specifiche]. 9. Jackson RD, et al. Effetti di estrogeni equini coniugati sul rischio di fratture e BMD nelle donne in postmenopausa con isterectomia: Risultati da studio randomizzato iniziativa di salute delle donne. J Bone Miner Res. 2006; 21: 817-828. 10. Hendrix SL, et al. Effetti di estrogeni equini coniugati su Stroke a iniziativa di salute delle donne. Circolazione. 2006; 113: 2425-2434. Ultima rivista RxList: 2014/03/17 La monografia è stata modificata per includere il nome generico e brand in molti casi.
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